Tendo como cenário a década de 1960, no período inicial da Guerra Fria, o filme é focado nos agentes da U.N.C.L.E., Napoleon Solo (C.I.A.) e Illya Kuryakin (K.G.B.). A dupla se une em uma missão conjunta para parar uma organização criminosa internacional misteriosa, que decide desestabilizar o frágil equilíbrio de poder através da proliferação de armas nucleares e da tecnologia.

A única pista da dupla é a filha de um cientista alemão desaparecido, que é a chave para infiltrar-se na organização criminosa e eles terão de correr contra o tempo para encontrá-la e evitar uma catástrofe mundial.